Kako ljudi žive sve dulje, sve je više starijih i bolesnih, a s time sve više raste i financijsko opterećenje proračuna zdravstvenih sustava.

Države, odnosno osiguravatelji, stoga nastoje uštedjeti gdje god je to moguće, što nije nužno uvijek loše, jer uštede na jednoj strani na drugoj mogu bolesnicima omogućiti bolje usluge i bolju dostupnost lijekova kojih je na tržištu svaki dan sve više, a koji su nerijetko vrlo skupi. Jedna je to od ključnih poruka koje su se mogle čuti na konferenciji ''Bioslični lijekovi - prilika za bolesnike i zdravstvene sustave'' održanoj u četvrtak u Zagrebu povodom dolaska na hrvatsko tržište biosličnog lijeka adalimumaba, jednog od najkorištenijih bioloških lijekova u svijetu za liječenje upalnih reumatskih bolesti.

Za ilustraciju, u 2009. godini globalni troškovi samo za novo dijagnosticirane slučajeve raka procijenjeni su na oko 248 milijardi eura. U 2012. diljem svijeta dijagnosticirano je više od 14 milijuna novih slučajeva raka, a očekuje se da će ova brojka do 2035. porasti na 24 milijuna. Globalni troškovi zdravstvene zaštite povezane s dijabetesom u 2015. iznosili su najmanje 585 milijardi eura. Autoimune bolesti, kao što su reumatoidni artritis, psorijaza, Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis, pogađaju 5 do 10 % globalne populacije, a neki od tih poremećaja nalaze se u deset vodećih uzroka smrti kod žena starijih od 65 godina.

Iako za brojne navedene teške i kronične bolesti postoje vrlo učinkovite biološke terapije, njihove visoke cijene zapreka su njihovoj dostupnosti, osobito u zemljama s niskim i srednjim dohotkom gdje mjesečni troškovi liječenja često nadmašuju prosječna godišnja primanja. Inovacije u medicini bit će stoga ključne za povećanje dostupnosti neophodnih lijekova, a biosimilari, jeftiniji zamjenski biološki lijekovi, u tome će igrati važnu ulogu, istaknuto je na konferenciji.

Glasovi za i protiv

Uvođenje kopija lijekova poput generika i biosimilara prirodno potiče polarizacije i rasprave, kako u krugovima stručnjaka, tako i među pacijentima i u javnosti generalno. Upravo se ovih dana u Hrvatskoj digla velika prašina zbog najave da bi određene originalne lijekove za dijabetes mogli zamijeniti neki biosimilari.

Očekivano, pacijenti i njihove udruge, a nerijetko i liječnici, zalažu se da na listama lijekova koje pokriva zdravstveno osiguranje, ostane što više originalnih lijekova makar su redovno skuplji od kopija. Pacijenti su uvijek skeptični kada ih sustav tjera da se prebacuju na jeftinije lijekove, osobito ako su zadovoljni originalima te ako razlozi za prebacivanje nisu medicinske nego ekonomske prirode. Slično vrijedi i za liječnike koji su najizravnije odgovorni za stanje bolesnika.

S druge strane, zdravstveni sustavi nalaze se pod sve većim pritiskom da omoguće odgovarajuću zaštitu, koja podrazumijeva dostupnost sve više novih, često vrlo skupih lijekova, sve većem broju stanovnika. A bioslični lijekovi znaju biti i do 80 % jeftiniji od originalnih bioloških lijekova koji su skupi jer su njihov razvoj i proizvodnja složeni i skupi.

Što su biosimilari?

Za bolje razumijevanje ove problematike i polemika koje se o njoj vode, važno je prije svega razumjeti što su biosimilari, kakvo je njihovo djelovanje i kakve su mjere njihove kontrole.

Na tržištu se svake godine javljaju neki inovativni lijekovi, dok istovremeno nekim drugima ističe patent koji obično vrijedi deset godina pa se počinju proizvoditi tzv. generički i bioslični lijekovi.

Bioslični lijekovi su visoko slične verzije postojećih bioloških lijekova kojima je istekao patent. Biološki lijekovi su oni koji sadrže aktivne tvari biološkog podrijetla, najčešće proteine. Oni se mogu razlikovati po veličini i strukturnoj složenosti - od jednostavnih proteina, poput inzulina ili hormona rasta, do složenijih kao što su faktori koagulacije ili monoklonska antitijela. Koriste se za liječenje raka, dijabetesa i upalnih autoimunih bolesti kao što su reumatoidni artritis, upalna bolest crijeva ili psorijaze.

Biosimilari su biološki lijekovi koji su u svim bitnim aspektima vrlo slični biološkim lijekovima koji su već odobreni u Europskoj uniji, a koji se općenito nazivaju referentnim lijekovima. Od odobrenja prvog biosimilara 2006., Europska agencija za lijekove (EMA) prednjači u regulaciji biosimilara, a tijekom posljednjih deset godina odobrila je najveći broj biosimilara u svijetu. Dosadašnje iskustvo pokazuje da biosimilari koje je odobrila EMA pokazuju isti stupanj sigurnosti i učinkovitosti kao i biološki lijekovi.

Koja je razlika između biosimilara i generika?

Za razliku od konvencionalnih lijekova i njihovih generičkih kopija, koje sadrže male molekule s dobro definiranim strukturama stvorenim kemijskom sintezom, aktivni sastojci bioloških lijekova su velik i složene molekule, a njihova je proizvodnja i analiza zahtjevnija nego kod kemijski dobivenih molekula. Zbog toga je većina bioloških lijekova proizvedena biotehnologijom, često uz korištenje sofisticiranih staničnih sustava i tehnologije rekombinantnog DNK, a to je istovremeno razlog zašto nisu jeftini.

Također, a to je važno istaknuti, biološki proizvodi stvaraju se uz pomoć živih organizama i stoga su podložni varijabilnosti. Ona može biti prisutna čak i između više proizvodnih linija jednog te istog, originalnog biološkog lijeka.

U EU je registrirano 50-ak biosimilara, regulacije EMA-e su vrlo stroge, a iskustvo rada s njima postoji već desetak godina.

U EU odobreno 50-ak biosimilara

Katinka Giezeman, dr. med., voditeljica Medicinskog odjela za Europu farmaceutske kompanije Mylan (gore), istaknula je da u EU raste očekivano trajanje života, a s time i učestalost kroničnih bolesti poput dijabetesa, reumatoidnog artritisa, raka i sl.

''Na sreću danas imamo biološke lijekove kojima se takvi pacijenti mogu liječiti. No oni su vrlo skupi. Ipak, postoje i biosimilari koji su jeftiniji. Stoga su oni dostupniji većem broju pacijenata i omogućuju značajne uštede'', rekla je u svojem izlaganju.

Europske vlasti, objasnila je, prepoznale su ovu prednost i stoga su prije desetak godina napravile okvir koji treba omogućiti da biosimilari dođu do bolesnika. Do danas je u Europi odobreno 50-ak biosimilara, a u tih deset godina postalo je dostupno više od 700 milijuna dana podataka o pacijentima koji pokazuju da su biosimilari učinkoviti i sigurni. Oni pokazuju da pacijenti jednako reagiraju na biosimilare kao što bi reagirali na biološke originatore.

Strogi standardi

Budući da su biosimilari složeni proizvodi, komplicirano ih je napraviti pa za njihov razvoj treba oko devet godina.

Oni nisu potpuno identični izvornim lijekovima, kao što su to generici. Stoga je potrebno osigurati da lijekovi budu što je moguće sličniji originalima prije nego što dođu do pacijenata.

''U tu svrhu radi se više od 25 testova kvalitete kako bi se osiguralo da je biosimilar jednak izvornom lijeku. Tek kada se stručnjaci uvjere da jesu jednaki, kreće se u klinička istraživanja. Kod generika se rade samo farmakokinetičke studije kako bi se kod zdravih ljudi potvrdilo da lijekovi imaju isti učinak. No kod biosimilara ne rade se samo farmakokinetički testovi već i testovi na pacijentima. Kada lijek potvrde i odobre agencije za lijekove, proces ne staje nego se i dalje provode tzv. poslijetržišne studije. Kod svakog bolesnika koji konzumira biosimilar prate se nuspojave kako bi se vidjelo da je lijek učinkovit te da nema neželjenih nuspojava koje ranije nisu zabilježene'', rekla je.

Prema predstavnici Mylana, u Europi do danas nisu zabilježene nikakve neželjene nuspojave odobrenih biosimilara koje nisu imali i originalni biološki lijekovi.

U Mylanu trenutno 3000 ljudi radi na razvoju 20 biosimilara za različite bolesti, od onkoloških preko endokrinoloških do imunoloških. Do sada su im tri biosimilara odobrena u Europi, a četiri u svijetu.

Biosimilari se razvijaju oko devet godina

Dijana Derganc, dr. vet. med., stručna ocjeniteljica dokumentacije o biološkim lijekovima u HALMED-u (gore), ustvrdila je da su metode koje danas imamo za analizu biosličnih lijekova zaista izvrsne te da su se jako razvile u posljednjih desetak godina.

''Mi danas biološke molekule možemo okarakterizirati na ortogonalan način što znači da možemo koristiti više različitih metoda kako bismo ispitali jednu karakteristiku lijeka. Možemo dokazati da su oni zaista u osnovi isti u svim onim karakteristikama koje određuju njihovu biološku aktivnost“, rekla je Derganc.

Pojasnila je da se u dokazivanju sličnosti traži da varijabilnost biosimilara ne bude veća od varijabilnosti originatora koji su također nužno promjenjivi jednostavno zato što je to priroda bioloških lijekova. Proizvođač mora osigurati da biosimilar varira u istim zadanim okvirima kao i originator, ne više.

Istaknula je da je inzulin puno manja molekula nego što je molekula adalimumaba za liječenje reumatoidnog artritisa te da je puno bolje okarakterizirana. U EU su do danas odobrena samo četiri biosimilara inzulina, dok ih je više od 20 referentnih.

''Razvoj biosličnog lijeka traje oko devet godina. Procedure odobravanja podjednako su stroge za sve lijekove. No biološki i bioslični lijekovi spadaju u tzv. specifične lijekove koji moraju proći dodatne provjere. Biosimilari moraju proći sve provjere koje prolazi i biološki lijek, a dodatno moraju proći i provjere sličnosti - prvo na razini kvalitete, a potom i u kliničkim ispitivanjima na životinjama i ljudima. Oni samo ne prolaze one faze ranog razvoja koje prolazi originalni lijek.''

Potvrđeni na desecima tisuća ljudi u brojnim zemljama

Jozef Belcik, direktor kompanije Mylan za centralnu i istočnu Europu te za Njemačku, u odgovoru na naše pitanje je li kvaliteta i sigurnost bisimilara dobro potvrđena kod inzulina, odgovorio je da se u Europi bioslični inzulini već godinama koriste u brojim zemljama te da ih koriste deseci tisuća ljudi.

''Ni u jednoj zemlji nisam vidio da su se pojavili neki problemi s nuspojavama. Oni su u upotrebi i u istočnim zemljama, primjerice u Poljskoj, kao i u razvijenijim poput Njemačke. Biosimilarom za dugo djelujući inzulin Glargine, koji se već tri godine koristi u Europi, a uskoro bi trebao ući u primjenu u Hrvatskoj, liječe se doslovno tisuće i tisuće pacijenata u brojnim zemljama'', rekao je.

Procjenjuje da bi do 2022. na tržištu od bioloških lijekova oko 80 % mogli biti biosimilari. U Hrvatskoj, rekao je, na biološke lijekove za liječenje upalnih reumatskih bolesti godišnje se troši oko 30 milijuna eura, a s dolaskom postojećih biosimilara mogla bi se ostvariti ušteda od oko tri milijuna.

Također je istaknuo da je s uvođenjem biosimilara u Poljskoj liječenje autoimunih bolesti postalo dostupno za dvostruko veći broj ljudi.

Strah pacijenata je razumljiv, ali...

Danica Juričić Nahal, dr.med., spec., viša stručna savjetnica, specijalistica za ocjenu kliničke dokumentacije lijeka (na slici gore desno), za Index je objasnila da danas već postoje sustavni pregledi kojima su istraživani čak i prelasci pacijenata s originalnih lijekova na biosimilare.

''Poznato je već 90-ak studija prelaska uz kontrolu liječnika i praćenje. Sve te studije potvrđuju da iznenađenja nije bilo, odnosno da je odobrenje koje daje Europska komisija potvrđeno i u praksi - da su oni sigurni i djelotvorni kao i referentni, originalni'', rekla je.

Razumije reakcije pacijenata i liječnika na vijesti da bi na HZZO-ovoj listi besplatnih inzulina biosimilari uskoro mogli istisnuti neke originalne lijekove, no tvrdi da istraživanja pokazuju da nisu opravdani.

''Razumljivo je da postoji strah i oprez, među ostalim i zbog nerazumijevanja procesa odobravanja lijekova koji je vrlo složeni strog. Jasno je da su ljudi oprezni pa i skeptični. No u svih ovih posljednjih 12 godina od kada je u EU uveden prvi biosimilar, pokazuje se da nije bilo problema. Naime, pacijenti mogu imati nuspojave čak i na referentne lijekove. Također, možemo reći da je i referentni biološki lijek u neku ruku biosličan sam sebi, jer čak i izvorni lijek tijekom svojeg proizvodnog života prolazi kroz određene promjene u procesu proizvodnje. Od stavljanja lijeka na tržište, do isteka patenta u deset godina na njemu se dogodi i do tridesetak manjih ili većih promjena u proizvodnom procesu koje također odobravaju regulatorna tijela, a koje moraju biti potkrijepljene argumentima. Ako u tim promjenama ima nešto sumnjivo, traže se dodatne studije. To je sve vrlo strogo praćen i reguliran teritorij. Svi biološki lijekovi posebno se prate na nuspojave. Prate se čak i serijski brojevi lijekova, a prijave se češće revidiraju nego za starije djelatne tvari. Biološki su lijekovi pod posebnom pozornošću. Svi oni označeni su crnim malim trokutom koji pokazuje da su pod posebnim praćenjem regulatornih tijela'', objasnila je.

Na pitanje zašto se baš ove godine digla prašina oko referenciranja biosličnih inzulina, odgovorila je da trend odobravanja biosimilara raste jer patenti prestaju vrijediti.

''U okruženju će biti sve više biosličnih lijekova. Ono što prođe kontrole i dobije odobrenja EU-a, može se svakako smatrati jednako sigurnim kao i referentni lijekovi.''

Hrvatsko reumatološko društvo opreznije

Prof. dr. Srđan Novak, voditelj Odjela za reumatologiju i kliničku imunologiju KBC Rijeka i Potpredsjednik Hrvatskog reumatološkog društva HLZ-a (gore), objasnio je da je stav društva nešto malo konzervativniji mada nije opravdano postavljati pitanje jesu li bioslični lijekovi lošiji od originalnih.

''Bioslični lijekovi jednako su dobri kao originalni. Treba nam da što više pacijenata bude zbrinuto tim lijekovima. Procjenjuje se da u Hrvatskoj oko 70.000 bolesnika boluje od upalnih reumatskih bolesti, a podaci iz drugih zemalja pokazuju da oko 10 % bolesnika s tim bolestima treba biološku terapiju. Trenutno se u Hrvatskoj oko 3000 bolesnika liječi biološkim lijekovima, što nije dovoljno. Ako će biosimilari biti jeftiniji, dostupnost terapija bit će viša'', rekao je.

Dodao je da i oni, na reumatologiji, kad god mogu, propisuju bioslične lijekove jer su oni jednako kvalitetni i učinkoviti.

''Pitanje je međutim, ima li smisla nekog bolesnika koji je stabilan na nekom lijeku prebacivati na bioslični koji je nešto jeftiniji samo iz ekonomskih razloga. Tu je stav Hrvatskog reumatološkog društva da još uvijek nemamo dovoljno podataka o efektima prebacivanja. Postoje neke studije, koje za sada nisu provedene na velikim brojevima pacijenata. One su najčešće provedene u zemljama u kojima su uštede na biosimilarima vrlo velike - oko 70 %, pa i 80 %, što znači da su veće nego što bi mogle biti u Hrvatskoj, a uglavnom su ih inicirale vlade. Vidjelo se da jedan dio pacijenata dobro reagira na te lijekove, no dio pacijenata je otpadao. S druge strane i originalni lijekovi imaju nuspojave i mogu postati neučinkoviti. No nije dobro da mi budemo ti koji pacijentu moramo reći da će iz ekonomskih razloga biti prebačen na biosimilar, nakon što mu je bilo dobro na originalnom lijeku. Ako se dogodi da pacijenti razviju rezistenciju ili da imaju nuspojave, što se može dogoditi čak i na originalu, izgubit će povjerenje u nas. Stoga mi smatramo da nam treba više podataka da bi se odobravalo prebacivanje. No čak i u tom slučaju, da se ono odobri, to ne bi trebalo biti na odgovornosti liječnika nego bi trebalo biti provedeno odlukom državnih tijela.''

Biosimilari za nove pacijente

Novak smatra da bi biosimilari trebali biti prvi izbor za nove pacijente.

''Liječnici su educirani da ih tako nude, a Hrvatsko reumatološko društvo to podržava i to se radi. Ako imamo dva jednako kvalitetna lijeka, od kojih je jedan biosličan, a drugi originalni, i pritom je biosličan 20 ili 30 % jeftiniji, s obzirom na sve podatke, mi ćemo prepisati biosličan. No to je tako za pacijente koji tek započinju terapiju. Ostaje otvoreno pitanje nemedicinskog prelaska na biosličan lijek samo iz ekonomskih razloga kod bolesnika koji je dugo stabilan na originalnom biološkom lijeku.''

Na pitanje postoje li studije koje pokazuju da je prebacivanje problematično, Novak je ponovio da velikih razlika između bioloških i biosličnih lijekova nema, ali da još uvijek nema dovoljno podataka.

''Primjerice i kod bioloških i kod biosličnih lijekova moguća je imunogeničnost, odnosno događa se da lijek postupno prestaje djelovati. To je onda medicinski opravdan razlog za prebacivanje na drugi lijek. No tada se prebacuje na lijek iz druge skupine. Kod prebacivanja iz ekonomskih razloga stvar je drugačija, a tu na djelu može biti i negativni nocebo efekt (suprotan od placebo efekta op.a.), koji nastaje zato što pacijenti znaju da prelaze s originalnih lijekova na biosličan lijek koji smatraju manje vrijednim. Neke statistike govore da to nije ozbiljan problem, no za sada još uvijek nemamo dovoljno podataka da bismo bili sigurni u to. Dodatni problem je višestruko prebacivanje. Naime, mi danas imamo biološke lijekove koje će uskoro zamijeniti više biosimilara istog lijeka različitih kompanija.''

Biosimilari inzulina bi morali biti sigurni

Na pitanje koliko je problematično prebacivanje na biosimilare inzulina, Novak odgovara da su inzulini puno manje i bolje kontrolirane molekule.

''Nemam podatke o rezultatima prelaska s originalnih inzulina na bioslične, no smatram da to apsolutno ne bi trebao biti problem. Tu je riječ o puno manjoj molekuli, puno lakše i definiranije proizvodnje, tako da će opasnost od prebacivanja biti značajno manja. Kada je riječ o autoimunim bolestima, riječ je o velikim imunogenetskim molekulama za koje ne znamo kakav će efekt imati prebacivanje.''

Mada su biosimilari relativno novi na tržištu, postojeće studije, pa i velike analize brojnih studija, potvrđuju Novakove tvrdnje. Među ostalim, u prilog njegovoj izjavi govori jedan veliki sustavni pregled objavljen u travnju 2018. u časopisu PlosOne. No za očekivati je da će se ova polemika nastaviti.